慢性肉芽肿病
概述：慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)为一种少见的原发性吞噬细胞功能缺陷病，临床表现以反复发生严重感染以及在反复感染的部位形成色素沉着性肉芽肿为特征。
流行病学
流行病学：人群整体发病率为1/25万～1/50万。患者常有家族史，多见儿童，父母多为近亲结婚。男性发病，女性为基因携带者，男女比例为9：1。少数为常染色体隐性遗传。发病多在2岁以内，少数可晚至10岁以后。
病因
病因：
1.CYBB基因 CYBB基因编码细胞色素b558的gp91phox亚基的基因，位于X染色体的短臂(Xp21.1)，包含13个外显子，p91phox的细胞外区能与血红素结合并与p22phox相互作用，细胞内亲水区包含了NAPDH结合位点。IFN-γ促进CYBB基因转录。表达于髓系统，在系膜细胞和B细胞也有低表达。CYBB基因突变引起65%的CGD，除基因转换外，其他突变包括缺失(从单个核苷酸到500个核苷酸)、插入(常为小片段插入)、单个核苷酸替换，包括拼接部位突变导致mRNA转录终止、错义突变所致单个氨基酸替换、无义突变(CpG→TG)引起CGA→TGA，导致转录过早终止。CYBB基因突变通常为杂合子。
2.CYBA基因 CYBA基因编码p22phox分子定位于16q24，包含6个外显子，其螺旋性厌水区可能定位于跨膜区，其中脯氨酸丰富区与p22phox分子结合。CYBA基因mRNA表达于所有的细胞，但p22phox蛋白质仅表达于髓系统。CYBA基因突变引起细胞色素b558的p22phox亚基无活性，包括缺失、插入、拼接部位突变和错义突变，占CGD的5%。CYBA基因突变性CGD病儿均为突变的同型合子。
3.NCF1基因 NCF1基因编码p47phox分子，定位于7q11.23包含11个外显子，9个丝氨酸磷酸化位点，一个SH3功能区和脯氨酸丰富区。IFN-γ能促进NCF1基因转录。表达于髓系统和B细胞。25%的CGD为NCF1基因突变，使p47phox缺失。主要为CT二核苷酸缺失，热点在73～74位和75～76位。也有502位点G缺失的病例。20例CGD患儿p22phoxmRNA水平正常，但不能检测到p22phox蛋白。
4.NCF2基因 NCF2基因编码p67phox分子定位于1q25，长度为40kb，包含16个外显子，一个SH3功能区。表达于髓系统和其他造血细胞。5%的CGD为NCF2基因突变，导致p67phox的缺陷。突变包括缺失(从3个核苷酸到10个核苷酸)，错义突变(233位G→A和1183位C→T替换)，无义突变(304位C→T替换)，拼接部位突变(内含子3，4，9gt→at/ac)和插入(397位A或399位G之后插入AG)。
发病机制
发病机制：正常粒细胞对细菌吞噬，脱颗粒产生过氧化氢，并在吞噬细菌后释放新生态氧，使碘、氯化合物氧化为游离的碘和氯，形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统。本病由于缺乏NAPDH氧化酶，不能产生过氧化氢，以至于对不能产生过氧化氢的细菌如金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷伯杆菌、E组大肠杆菌、黏质沙雷菌等的杀菌功能，但对能产生过氧化氢的链球菌、肺炎球菌仍有杀灭作用。总之，是有粒细胞内过氧化物杀菌力缺乏而造成的疾病。
NAPDH氧化酶由4个亚基组成，两个亚基系细胞膜上的细胞色素b558，分别为91kD和22kD的蛋白质，称之为gp91phox和p22phox。另外两个亚基为细胞浆蛋白，分子量为47kD和67kD，称为p47phox和p67phox。
NADPH的细胞色素b558亚单位gp91phox和p22phox由gp91phox的20个氨基酸残基将二者隔离，使得NADPH氧化酶不能与其底物NADPH接触。当细胞活化时，胞浆内NADPH氧化酶成分p47phox/P67转移到细胞色素b558亚单位gp91phox和p22phox上，改变了gp91phox的构象，移除了20个氨基酸残基，使NADPH能够与gp91phox结合，并释放电子，发生氧化作用。
CYBB，CYBA，NCF2和NCF1基因突变，分别使NAPDH氧化酶的gp91phox、p22phox、p67phox和p47phox亚基缺陷。这4个组成部分任何一个缺陷都可造成NADPH。氧化酶活性缺陷，不能产生超氧化物和其他反应性氧离子。严重损害了杀伤被吞噬细胞所吞噬的微生物的能力，出现CGD的临床表现。
女性杂合子携带者可产生中等量的细胞色素b558以及超氧化物，四唑氮蓝(NBT)试验50%阳性。p47phox突变的临床表现较gp91phox和p22phox/p67phox突变为轻，发病的年龄也较晚。病儿的NAPDH氧化酶活性介于正常的5%～25%之间，少数仅为正常的2%～5%，中性粒细胞只产生微量的超氧化物及NBT试验弱阳性。
临床表现
临床表现：反复发生全身各部位的化脓性感染，多有葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌属、白色念珠菌、放线菌等感染，导致化脓性淋巴结炎、鼻炎、鼻窦炎以及心包、肺、肝、神经系统等化脓性炎症。可有皮肤肉芽肿，
湿疹性皮炎，肝、
脾大。在各受累器官中，可见到含有色素脂类的组织细胞形成的肉芽肿。
并发症
并发症：反复并发各种严重感染，如肺炎，脓胸，肺脓肿，肠炎和结肠炎，可至
肛瘘。常见于肝脏、脾脏、肺及骨骼发生脓肿，发生脑的曲霉脓肿。食管，小肠和输尿管可发生阻塞。常致身材矮小，并发
红斑狼疮，幼年型类风湿性关节炎等。
实验室检查
实验室检查：
1.四唑氮蓝试验(NBT)、化学发光试验和氧化酶活性测定 NBT可用作CGD的筛查，也可用作筛查女性X-连锁CGD携带者。化学发光试验是一种敏感但对超氧离子的产生不具特异性的指示剂。CGD患者的中性粒细胞不能产生化学发光物，而X-连锁女性携带者仅产生中等量的化学发光物。此外，采用流式细胞仪通过超氧离子的产生以测定氧化酶的活性。
2.中性粒细胞杀菌功能试验 测定中性粒细胞对过氧化氢酶阳性细菌如金黄色葡萄球菌或大肠埃希杆菌的杀菌能力，可作为诊断CGD的初筛试验。
3.CGD类型的鉴别 基因分析发现突变或缺失可确诊CGD，并能了解CGD的不同类型。
4.产前诊断 目前利用分子杂交、PCR和限制性片断多态性分析(RFLP)等分子生物学的方法分析胎儿DNA，可做CGD的产前诊断。
其他辅助检查
其他辅助检查：根据临床表现、症状、体征、选择做心电图、B超、X线、生化等检查。
诊断
诊断：根据婴幼儿反复发生皮肤，脏器化脓性感染，伴肝
脾肿大者。粒细胞增多，NBT功能降低，即可确诊。
髓细胞cDNA或基因组DNA进行分子遗传学分析可协助诊断及分型，并可确定突变部位。可从胎儿绒毛膜或羊水细胞提取DNA做产前诊断。如缺乏上述手段可用.四唑氮蓝试验和取胎盘血分析。
鉴别诊断
鉴别诊断：主要与反复感染者伴肝
脾肿大者相鉴别。应做四唑氮蓝实验筛查白细胞功能。同时应与下述疾病鉴别：
1.G-6-PD缺乏症 患者白细胞G-6-PD活性也降低，一般为正常的80%左右。这种病人容易发生
溶血性贫血及反复感染。由于酶的缺乏，白细胞中测不到单磷酸己糖旁路的代谢活动。它不能为亚甲蓝纠正，以此和CGD区别。
2.白细胞谷胱甘肽过氧化酶缺乏症病情较CGD轻，家族中无杂合子患者。
3.家族脂色素组织细胞增生症 起病晚,仅女性发病。其粒细胞缺陷与CGD相似。
治疗
治疗：重点在预防和治疗感染。一旦发生感染，应即用广谱抗生素，以
双氯西林(
双氯青霉素)、头孢三代和利福平更有效。近来发现
磺胺异噁唑能促进患儿吞噬细胞的杀菌能力白细胞介素-α也可增强中性粒细胞杀菌力。此外输注白细胞及骨髓移植对此病有益。粒系集落刺激因子(G-Csf)可减少感染或缩短病程，终归不能长久应用。肾上腺皮质激素不宜使用，它可加重粒细胞功能缺陷。
预后
预后：病程一般5～7年，女性预后好。近30年来，CGD患者的生活质量得到很大提高，但严重的细菌感染和真菌感染依旧是CGD患者的主要问题。
预防
预防：
1.避免近亲结婚，有家族史的孕妇，可早期给予干预。
2.加强护理和营养 以提高患者的抵抗力和免疫力。
3.预防感染 应注意隔离，尽量减少与病原体的接触。
